Selinexor（SEL）是一种全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂（SINE），促进多种肿瘤抑制蛋白留在细胞核内，并且再激活发挥抗肿瘤作用。

研究目的

对具有不良预后因素（如肾损伤，多发性骨髓瘤的常见并发症）的患者进行有效治疗的需求尚未得到满足。Selinexor（SEL）是一种全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂（SINE），促进多种肿瘤抑制蛋白留在细胞核内，并且再激活发挥抗肿瘤作用。Selinexor联合低剂量地塞米松（SEL-DEX）的联合疗法治疗5药暴露、3类药难治的MM患者，ORR达到26.2%，副作用通常可逆且没有主要脏器毒性。

我们通过Post-Hoc分析比较SEL-DEX方案治疗不同基线肾功能水平的患者的安全性和有效性。

研究方法

STORM研究是一项2b期、开放性、多中心临床研究，纳入既往接受过硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、达雷妥尤单抗、糖皮质激素和烷化剂治疗，且对≥1种蛋白酶体抑制剂、≥1种免疫调节剂、达雷妥尤单抗、1种糖皮质激素和末线治疗难治，肌酐清除率（CrCl）≥20ml/min的患者。

在4周的周期内每周两次口服SEL80mg+DEX20mg，主要研究终点为ORR。根据CrCl（根据Cockroft-Gault公式计算）将患者分成3组以比较治疗效果。

研究结果

例患者可获得基线CrCl数据：CrCl＜40ml/min的14例（12%），CrCl40-60ml/min的25例（21%），CrCl≥60ml/min的82例（68%）。

CrCl＜40ml/min组，年龄＞70岁的比例较高，并且并发慢性肾脏疾病，急性肾损伤，贫血，疲劳，周围神经病变，血小板减少，糖尿病和高脂血症更为普遍。

＜40ml/min，40-60ml/min，≥60ml/min各组常见的≥3级不良事件（AEs）分别为：血小板减少（73%，44%，61%），贫血（47%，60%，39%），中性粒细胞减少（20%，20%，22%），白细胞减少（20%，4%，16%），淋巴细胞减少（33%，0%，11%），疲劳（7%，32%，18%），乏力（20%，8%，4%）和低钠血症（20%，32%，20%）；SAEs分别为73%，68%，61%。

＜40ml/min组（肺炎）和≥60ml/min组（败血症）分别有1例患者发生治疗相关性死亡。

CrCl较低组，患者因不良反应降低剂量（67%，6%，54%）或终止治疗（40%，28%，33%）的比例没有显著性增加。

各组ORR相似：35.7%，16.0%，28.0%（P=0.35）；

中位PF：未达到，4.7个月，3.4个月（P=0.37）；

中位OS：6.1，5.8，10.4个月（P=0.16）。

CrCl＜40ml/min组中有4/6例（67%），30-＜40ml/min组中有2/8例（25%），40-＜60ml/min组中有9/24例（38%）患者肾功能得到改善（CrCl比基线提高至少一个等级）。

研究结论

研究参与者

DanT.Vogl1,AjayNooka2,MARIAGAVRIATOPOULOU3,AndrewYee4,CarolHuff5,PhilippeMoreau6,DavidDingli7,CraigCole8,PaulG.Richardson9,MeletiosA.Dimopoulos10,SagarLonial11,KeithStewart12,AjaiChari13,JoshuaRichter14,NoaBiran14,DavidS.Siegel15,JianjunLiu16,AnitaJoshi16,JatinShah16,SharonShacham17,MichaelKauffman18,SundarJagannath19

关于Selinexor

Selinexor是一种全球首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE），通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，促使肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，从而重新启动和放大其作为肿瘤抑制剂的功能，导致癌细胞的细胞凋亡，同时很大程度上让正常细胞免受损伤。

Selinexor联合低剂量地塞米松治疗硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺和达雷妥尤单抗难治的复发难治性多发性骨髓瘤的疗法，于年7月获美国FDA加速批准上市，另外也已向欧洲药品管理局（EMA）递交了欧洲营销授权申请（MAA）。Selinexor已被FDA授予快速审批资格和孤儿药资格，开展既往接受过至少2线治疗的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的临床研究（代号SADAL）。年2月19日，FDA将selinexor用于治疗复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的新适应症上市申请（sNDA）纳入加速审批。

此外，selinexor也正在进行其他多项血液和实体肿瘤适应症的临床研究，包括联合硼替佐米和低剂量地塞米松治疗多发性骨髓瘤的三期临床研究（代号BOSTON），以selinexor为主要治疗药物，并与其它已上市多发性骨髓瘤药物联合使用的临床研究（代号STOMP）、治疗脂肪肉瘤的临床研究（代号SEAL）、治疗复发脑胶质瘤的临床研究（代号KING）以及治疗子宫内膜癌的临床研究（代号SIENDO）。

德琪医药是一家在中美两地均有运营的生物医药公司，专注于通过新药开发，临床研究，药物生产和市场销售，解决未被满足的临床需求，力争为中国、亚洲和世界各地的患者提供最领先的抗肿瘤创新疗法。年4月，全球新药领导企业新基（Celgene，现已被百时美施贵宝正式收购，合并后成为世界前十大制药公司）成为德琪医药的长期战略合作伙伴并投资德琪。年1月，原新基董事长兼首席执行官MarkAlles加入公司董事会，原新基中国区总经理JohnChin出任公司首席商务官。

目前，德琪医药拥有六个处于临床研发阶段的产品：

ATG-（selinexor）与皮质类固醇地塞米松联用，已获美国FDA批准上市，目前正在中国进行治疗难治复发多发性骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的注册临床研究，该药物用于治疗其他多种实体肿瘤和血液肿瘤的治疗方案已推进到临床后期；ATG-是一个第二代的mTORC1/2抑制剂，目前正在开展多中心的针对晚期肝癌和其他多个肿瘤的临床研究；ATG-和ATG-是两个处于临床1/2期阶段的抗肿瘤产品，正在进行包括结直肠癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生异常综合症和其他实体肿瘤、血液肿瘤的临床研究；ATG-是一个在研的抗病毒产品，目前正在进行EBV（人类疱疹病毒第四型）、RSV（呼吸道合胞病毒）感染、CMV（巨细胞病毒）感染等相关疾病的临床研究；ATG-是一款作用于ERK1/2的高选择性小分子抑制剂，目前正在开展针对多种实体瘤、非霍奇金淋巴瘤和急性髓细胞性白血病的临床研究。此外，德琪医药团队正致力于在小分子、单克隆和双特异性抗体等领域的多个创新靶点药物的早期临床前研发。

17thInternationalMyelomaWorkshop,September12-15,