专家经验谈

糖尿病合并慢性肾功能不全患者

血糖管理的特殊要求

谌贻璞

首都医科医院肾内科

中国实用内科杂志，，35(6)：-

糖尿病；慢性肾功能不全；胰岛素；口服降糖药

diabetesmellitus;chronicrenalinsufficiency;insulin;oralantidiabeticdrug

—年全国糖尿病(DM)流行病学资料显示，我国成人DM患病率为9.7%[1]；年中国非传染性慢性病流行病学调查资料显示，我国成人DM患病率为11.6%[2]。这意味着我国成年人中每10人约有1人罹患DM，所以DM已成为危害我国人民健康的一个重要的非传染性疾病。

DM本身可以引起肾损害，称为糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，又称为糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease，DKD)，大约30%以上的DM患者在病程10~20年时会出现临床DN[3]。而2型DM患者经常合并的高血压、高脂血症、高尿酸血症及肥胖等，它们也都是肾损害的独立危险因素，能加重或引起肾脏病。CKD(包括DN)患者常以不同速度逐渐进展至慢性肾功能不全(CRI)，乃至终末肾衰竭，此时DM患者的血糖管理有着许多特殊要求，内分泌科及肾科医师必须熟知，否则将可能出现各种药物副反应，乃至威胁患者生命。本文将对此作一简介。

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血糖状态评估及治疗目标值的特殊要求

1.1肾功能不全对糖化血红蛋白(HbA1c)检测结果的影响

HbA1c是血红蛋白β链N末端缬氨酸经非酶促反应与葡萄糖结合形成的产物，此糖基化反应为不可逆性反应[4]。检测血清HbA1c水平是判断机体血糖状态的一个重要生化指标，其能反映8~12周的较长时间血糖控制状态。

但是，CRI时此检验值可能出现假性降低或增高[4-6]。CRI出现肾性贫血时，红细胞寿命缩短(缩短20%~50%)，常导致HbA1c检测值假性偏低，而用促红细胞生成素和铁剂治疗时，红细胞更新速度加快，HbA1c可进一步下降(下降0.5%~0.7%)[4-6]；另一方面，CRI出现代谢性酸中毒及血红蛋白氨甲酰化反应时，又能导致HbA1c检测值假性偏高(血红蛋白能与尿素分解形成的氰酸盐发生反应生成氨甲酰化血红蛋白，其能干预某些检验方法检测的HbA1c结果，使之增高)[4-5，7]。所以，对DM合并CRI的患者，在用HbA1c评估血糖控制状态，对上述检验偏差必须注意。

为此，指南建议CRI时欲了解患者的血糖控制状态，检测糖化白蛋白(GA)比HbA1c更可靠[4-6，8]，GA能反映2~3周的血糖控制情况，其检测值不受肾性贫血及其治疗的影响。不过，GA检测结果仍能受血清白蛋白水平及其代谢的影响，DM合并低白蛋白血症时，其检测结果也能假性偏低，此时就需用血清GA与血清总白蛋白的比率来反映血糖控制状态[4]。除此而外，配合GA检测，还应密切检测空腹及餐后血糖水平(提倡自我检测)，以实时地了解血糖控制情况[5，8]。

1.2DM患者合并肾功能不全时HbA1c的治疗目标值

年及年完成的ADVANCE、ACCORD及VADT随机对照试验显示，强化降血糖治疗并没有减少患者到达试验终点的风险，反而显著地增加了低血糖事件，乃至增加病死率[5，9]。所以，此后的国内外指南均推荐，对于一般DM患者应该将HbA1c控制至＜7%，而不应更低[5，9-10]。

但是，合并CRI的DM患者发生低血糖风险增加，他们的HbA1c治疗目标值不能与一般DM患者一样，而应＞7%，并应个体化地具体制定。其中老年人、并发心血管疾病及预期寿命较短的患者目标值更应放宽，因为这些患者一旦发生低血糖，很易诱发心血管事件危及生命[5，11]。年中华医学会内分泌学分会制定的《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》建议，这些患者也许宜将HbA1c控制于7%~9%，并具体建议：预期寿命为5~15年的老年患者可将HbA1c控制于＜8%；预期寿命＜5年的老年患者可将HbA1c控制于＜9%[11]。上述建议应予参考，对使用胰岛素或磺脲类药物治疗DM的患者，全天血糖波动幅度大或(和)已发生过数次低血糖的患者尤应注意[5，11]。

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使用胰岛素控制高血糖的特殊要求

患者出现CRI时，体内胰岛素水平可以出现两种截然不同状态。一方面，由于体内某些循环因子(有研究认为是一种小分子尿毒症毒素)蓄积，它们能干扰胰岛素的作用造成胰岛素抵抗，致使患者糖耐量受损，出现高血糖症，此时治疗DM需增加外源性胰岛素用量。另一方面，肾功能严重受损时(肾小球滤过率＜15~20mL/min)，体内胰岛素的生物半衰期延长(约50%的体内胰岛素在近端肾小管降解，肾损害致降解减少；另约50%的胰岛素在肝脏清除，尿毒症毒素能使肝清除下降)，内源性胰岛素于体内蓄积，易发生低血糖，此时治疗DM需减少外源性胰岛素用量[12]。

CRI患者出现的是上述两种情况中的哪种？临床上很难预测及判断。那么应该如何处理？正如前述，预防CRI患者(尤其合并心血管疾病的老年人)发生低血糖很重要，故应把“体内内源性胰岛素蓄积”的可能放到首位来考虑。为此，在临床上具体应用胰岛素时，应该首先选择短效制剂，从小剂量开始使用，并密切监测血糖变化，及时调整用量直至血糖水平达标[12]。

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使用口服降糖药治疗高血糖的注意事项

一定要注意口服降糖药的体内代谢途径，以肝脏清除为主者，CRI时无需调节药物用量；而以肾脏排泄为主者，CRI时即需根据肾功能情况减少药量，否则药物(或其代谢产物)在体内蓄积，将增强其不良反应[8]。

年中国医师协会内分泌代谢科医师分会制定的《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识》，对CRI患者的口服降糖药的应用作了详细介绍[8]。现对其中某些问题再作一讨论。

3.1二甲双胍

为胰岛素增敏剂。此药以原形从肾脏排出。肾功能受损时药物体内蓄积可造成乳酸酸中毒。尽管此药引起的乳酸酸中毒发病率不高(估计为5/10万人年)，但是病死率却高达40%以上，所以仍应高度重视[13]。

3.2磺脲类药物

为胰岛素促泌剂。除格列喹酮(仅5%从肾脏排泄)外，其余磺脲类药物均主要经肾排泄，因此需要在肾功能损害较早时期即减量或停用，否则药物蓄积可诱发低血糖[8，13]。格列本脲半衰期长，一旦导致低血糖，可能持续数天，更应注意[14]。

3.3格列奈类药物

为胰岛素促泌剂，主要通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，常用药物为瑞格列奈及那格列奈。瑞格列奈主要经肝代谢，故CKD1~5期都能使用，且无需减量[8，13]。那格列奈及其代谢产物主要经肾排泄，CRI时其代谢产物M1会在体内蓄积，而M1仍具有胰岛素促泌活性，活性强度约为原药的1/5，因此可能导致低血糖[8，15-16]。

3.4噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物为胰岛素增敏剂，目前临床上主要应用吡格列酮。此药主要经肝代谢，肾功能损伤并不影响其代谢，不会导致体内蓄积。但是此药具有水钠潴留作用，故给DM合并CRI及心血管病的患者应用时必须小心，以防加重心力衰竭[8，13]。

3.5α-糖苷酶抑制剂

能延缓小肠上段对碳水化合物的吸收而降低餐后血糖，常用阿卡波糖及伏格列波糖。尽管此类药在消化道吸收很少，不良反应轻，但是CRI时其仍能在体内蓄积，致使副反应增加，因此在CKD4~5期仍不主张使用此类药。

3.6二肽基肽酶-4(DPP-4)

抑制剂能减少体内胰高糖素样肽1(GLP-1)失活，增高GLP-1水平，从而促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌，降低高血糖。这类药物上市较晚，在CRI患者中应用的研究尚不足。目前已知，在此类药中利格列汀从肾脏排泄最少(约5%)，故CRI不会致其体内蓄积，不过其在严重肾损害时(如CKD5期)的临床应用经验尚不足[8，13]。

总之，应用口服降糖药前，医师需要熟知它们在CRI时药代动力学的变化，对于以肾脏排泄为主的药物，一定要根据肾功能减退情况相应地减少用药剂量或停药。

-END-

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